DÉFINITION

La maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus courante mais aussi la première cause de démence. En 2020, elle touche environ 1,3 million de personnes en France. Elle est rare avant 65 ans. Elle augmente rapidement pour atteindre 15% de la population à 80 ans. Après cet âge, la fréquence de la maladie s’élève à 2 à 4% de la population générale. La maladie se manifeste d’abord par des pertes de mémoires, des troubles des fonctions exécutives et de l’orientation dans le temps et l’espace, suivies au cours des années par des troubles cognitifs plus généraux avec perte d’autonomie. 

La maladie d’Alzheimer résulte d’une lente dégénérescence des neurones, débutant au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) puis s’étendant au reste du cerveau. Le cerveau des sujets atteints de maladie d’Alzheimer porte deux types de lésions : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Chacune de ces lésions est associée à une protéine : le peptide β-amyloïde pour les dépôts amyloïdes et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires. Présente naturellement dans le cerveau, la protéine β-amyloïde s’accumule anormalement chez les malades. Elle finit par former des dépôts amyloïdes appelés « plaques séniles ». Quant à la protéine tau, lorsqu’elle se désagrège, elle forment des filaments et des enchevêtrements caractéristiques.

Selon l’hypothèse de la « cascade amyloïde », l’accumulation de ce peptide amyloïde entraîne une toxicité pour les cellules nerveuses, se traduisant par la transformation chimique de la protéine tau qui fait partie intégrante de la structure des neurones. Cette transformation chimique entraîne à son tour une désorganisation de la structure des neurones et une dégénérescence dite « neurofibrillaire ». À terme, cette dernière mène à la mort des cellules nerveuses. Cependant, les causes de cette accumulation anormale d’amyloïdes demeurent inconnues officiellement. Certaines personnes atteintes présentent un gène qui a subi une mutation (forme familiale de la maladie), mais elles ne représentent que 0,1%.  D’autres sont porteuses de gènes favorisant le développement de la maladie (les personnes porteuses d’un ou deux gènes ApoE4). Mais l’épigénétique nous rappelle que l’environnement détermine l’expression de nos gènes. Ainsi, nous allons proposer une explication à l’apparition de cette maladie en fonction des différentes pistes que nous allons évoquer.

LA PISTE DU DIABÈTE DE TYPE 3 

Le diabète est une maladie chronique caractérisée par la présence d’un excès de sucre dans le sang, on parle alors d’hyperglycémie. C’est donc un trouble du métabolisme du glucose, c’est-à-dire un trouble d’assimilation, d’utilisation et de stockage du sucre dans sa forme simple, la forme qui est utilisée comme carburant par de nombreuses cellules. Ce trouble est lié à l’insuline, une hormone importante car elle permet au glucose sanguin d’être distribué aux cellules de l’organisme, en particulier les cellules musculaires et les cellules du cerveau, pour qu’il y soit converti en énergie. Sans elle, les cellules meurent et les organes cessent de fonctionner. L’insuline permet en parallèle de réguler la glycémie (le taux de sucre dans le sang), car en excès, le glucose provoque une dangereuse acidose du sang. 

Classiquement, on distingue deux types de diabètes. Le diabète de type 1 (DT1), aussi appelé diabète insulino-déficient, résulte d’un déficit d’insuline : les cellules du pancréas qui produisent de l’insuline sont attaquées par le système immunitaire et elles ne peuvent plus en produire. Le diabète de type 2 (DT2), aussi appelé diabète insulino-résistant, résulte d’une résistance des cellules à l’insuline : les cellules finissent par ne plus répondre aux sollicitations de l’insuline (l’insulinorésistance). Dans ce diabète, on dit aussi que le pancréas produit de l’insuline mais pas suffisamment pour gérer la grande quantité de glucose dans le sang  (l’insulinopénie). 

Depuis quelques années, on évoque maintenant le diabète de type 3 (DT3) qui représente une forme de diabète qui implique sélectivement le cerveau. C’est le Pr Suzanne M. de la Monte et ses associés qui ont apporté cette piste et fait une découverte encore débattue : l’insuline ne serait pas seulement produite par le pancréas, elle et les facteurs de croissance apparentés à l’insuline (IGF-I et IGF-II) seraient aussi produits dans le cerveau¹. L’insuline du cerveau serait produite en beaucoup plus petite quantité que celle du pancréas. Elle n’influencerait pas le taux de glucose sanguin, contrairement à ce qui se produit dans les cas de diabètes de type 1 et 2.  Le DT3 a donc des caractéristiques du DT1 (insulino-déficience) et du DT2 (insulino-résistance) mais localisé uniquement dans le cerveau des malades d’Alzheimer. On suspecte que l’inflammation cérébrale soit à l’origine de cette déficience dans la production et l’utilisation de l’insuline, ce qui conduit à la mort des cellules cérébrales.

D’ailleurs on remarque que les malades ont une appétence très forte pour le sucre. Ils peuvent manger de grandes quantités de gâteaux, de glaces, de pâtisseries tout en continuant à perdre du poids de manière alarmante. De là, on observe qu’il y a un réel défaut dans le métabolisme du glucose.

LA PISTE MICROBIENNE

En 2010, les travaux de Robert David Moir et ses associés soutiennent que la β-amyloïde serait antimicrobienne². Ce qu’il faut entendre par là, c’est qu’une infection pourrait déclencher certains cas de maladie d’Alzheimer en entraînant la production d’amas amyloïdes. L’amyloïde pourrait aider à protéger le cerveau contre l’infection en formant des filets collants qui engloutissent et désamorcent ces microbes.  Son associé Rudy Tanzi affirme que « si vous faites de l’amyloïde-β, vous survivez mieux à l’infection ». En 2020, le laboratoire du biologiste chimique Yue-Ming Li fournit un mécanisme qui pourrait lier la neuroinflammation à la production d’amyloïdes-β³. Ils ont découvert qu’une protéine appelée IFITM3 est activée lorsque les virus pénètrent dans le cerveau. La protéine se lie à l’une des enzymes amyloïdes et augmente la production d’amyloïdes. 

Bien que n’importe quel microbe pourrait avoir un rôle déclencheur dans la maladie, y compris des champignons comme le Candidas albicans retrouvé dans le cerveau des malades, certains ont retenu plus l’attention que d’autres : trois virus de l’herpès humain (l’herpès 1, 6 et 7)  mais aussi trois bactéries (Chlamydia pneumoniae, une cause d’infections pulmonaires, Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme et Porphyromonas gingivalis, une cause de la maladie des gencives). Mais c’est notamment sur le virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1) que se porte surtout l’attention. 

La biophysicienne Ruth Itzhaki a rapporté la présence du HSV-1, responsable du bouton de fièvre, dans le cerveau d’Alzheimer post-mortem dans les années 1990. Sur au moins 15 ans de recherche, elle a constaté une association à un antécédent de bouton de fièvre chez les personnes ApoE4+ (celles plus à risque de développer la maladie). Il se pourrait que les personnes porteuses de ce gène luttent moins bien contre le virus. Elle pense donc que la présence de microbes dans le cerveau indique que les virus sont un pivot dans la maladie d’Alzheimer. En 2018, une étude de dix ans a suivi plus de 8 000 personnes qui ont été diagnostiquées avec le HSV-1, et les a comparées avec un groupe témoin de 25 000 qui n’avaient pas reçu le même diagnostic⁴. Le groupe de personnes atteintes d’herpès présentait un risque 2,5 fois plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer. En attendant les résultats d’un essai clinique en cours menée par une équipe de l’Université Columbia, à New York pour savoir si un médicament antiviral pouvait ralentir le déclin cognitif et la formation de plaques, l’équipe de Dana Cairns a utilisé le valaciclovir, un médicament  antiviral : il a permis de réduire la formation des plaques amyloïdes et de faire disparaître les autres symptômes⁵. 

LA PISTE INTESTINALE : MICROBIOTE ET ALIMENTATION

L’Alzheimer pourrait aussi commencer dans l’intestin. En effet, des anomalies dans la composition du microbiome intestinal ont également été trouvées dans la maladie d’Alzheimer. Les mécanismes sont les mêmes que dans la dépression qui trouve son origine dans les intestins : la dysbiose intestinale, souvent accompagné de champignons et de vers parasites, produit et libère conjointement sur la surface de la muqueuse intestinale de produits métaboliques microbiens qui augmentent la production de cytokines et de médiateurs inflammatoires. Ces composés augmentent la perméabilité de la muqueuse intestinale et de la barrière hémato-encéphalique, ce qui intensifie considérablement les réactions inflammatoires et induisent l’agrégation amyloïde.  L’invasion de différents microbes et favorisent la neuroinflammation et, finalement, la neurodégénérescence⁶. Le microbiote produit d’ailleurs des molécules neuroactives, telles que la sérotonine, la kynurénine, la mélatonine, le GABA (acide gamma-aminobutyrique), les catécholamines, l’histamine et l’acétylcholine⁷. En particulier, le rôle du microbiome intestinal dans le métabolisme du tryptophane est relativement bien documenté, et certaines études ont montré que la dysrégulation des voies de la sérotonine et de la kynurénine a été documentée dans divers troubles neurodégénératifs, également dans la maladie d’Alzheimer⁸. L’alimentation moderne occidentale est une des causes principales de la dysbiose. 

LA PISTE DE L’INTOXICATION 

Les nitrosamines 

Les nitrosamines, en particulier les dérivés N-nitrosés, constituent une famille de composés chimiques extrêmement dangereux. Les nitrosamines sont classées comme carcinogènes probables pour l’Homme (substance susceptible de provoquer le cancer). Elles sont présentes dans certains aliments transformés (car ils sont utilisés comme conservateurs), dans certains aliments non biologiques (car ils sont aspergés de fertilisants au  nitrogène, dans les aliments dont l’étiquette contient les mots “nitrites”, “nitrates” ou “mononitrate de thiamine”, dans certains laits maternisés, dans l’eau potable, dans certains médicaments (pour l’hypertension), dans le tabac, dans certaines boissons qui sont produites avec des nitrosamines (bières, liqueurs, scotch). 

Les pesticides

Les résultats de la méta-analyse intitulée Pesticide exposure and risk of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysise publiée en 2016 dans la rubrique Scientific reports de la revue Nature suggèrent une association positive significative entre l’exposition aux pesticides et l’incidence de la maladie d’Alzheimer : “Ces résultats fournissent des preuves solides appuyant l’hypothèse selon laquelle l’exposition aux pesticides est liée à un risque accru de maladie d’Alzheimer”.

Les métaux toxiques

Un travail de collecte, d’évaluation critique et de synthèse des connaissances existantes sur une question donnée a évalué le lien entre le mercure et la maladie d’Alzheimer⁹. Trente-deux études, sur 40 tests de mémoire chez des personnes exposées au mercure inorganique, ont révélé des déficits de mémoire importants. Quelques études d’autopsie ont trouvé des niveaux accrus de mercure dans les tissus cérébraux des patients atteints de maladie d’Alzheimer. Les modèles in vitro ont montré que le mercure inorganique reproduit tous les changements pathologiques observés dans la maladie. Dans les modèles animaux, le mercure inorganique a produit des changements semblables à ceux observés dans la maladie. Sa forte affinité pour le sélénium et les sélénoprotéines suggère que le mercure inorganique peut favoriser les troubles neurodégénératifs. Le mercure inorganique peut jouer un rôle en tant que co-facteur dans le développement de la maladie. Il peut également augmenter l’influence pathologique d’autres métaux.

Bien qu’à ce jour, les scientifiques considèrent que l’aluminium ne joue pas un rôle dans la maladie d’Alzheimer, il est nécessaire d’être prudent avec son accumulation dans le cerveau. En effet, en 1965, les chercheurs ont découvert que les lapins injectés avec une dose extrêmement élevée d’aluminium développaient des enchevêtrements toxiques dans leur cerveau¹⁰. En 1973, des chercheurs ont signalé un niveau accru d’aluminium dans le cerveau des malades¹¹. Plusieurs études épidémiologiques ont signalé également un pourcentage élevé de cas de maladie d’Alzheimer dans les régions où le niveau d’aluminium est élevé dans l’eau potable¹².

Parmi les neurotoxiques bien documentés qui agissent par de multiples voies pour contribuer à la maladie d’Alzheimer, on cite aussi le plomb, le cadmium et le manganèse. Dans les modèles animaux traités avec ces métaux, on observe les caractéristiques de la maladie dans le cerveau (Aβ et tau enchevêtrement) ainsi que des déficits de mémoire. De façon plus large, les études épidémiologiques chez l’humain ont démontré de façon constante que le plomb, le cadmium et le manganèse sont associés à une altération des fonctions cognitives et au déclin cognitif chez les adultes. 

CONCLUSION 

¹Source : Researchers discover link between insulin and Alzheimer’s – Discovery that insulin is produced in the brain raises possibility of Type 3 diabetes, 2005 (Journal of Alzheimer disease) / Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer’s disease, 2005 (Suzanne M de la Monte and Jack R Wands) / Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease–is this type 3 diabetes?, 2005 (Eric Steen et al.) / Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed, 2008 (Suzanne M de la Monte and Jack R Wands)

²Source : The Alzheimer’s disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide, 2010 (Stephanie J Soscia et al.)

³Source : The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease, 2020 (Ji-Yeun Hur et al.)

⁴ Source : Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan, 2018 (Nian-Sheng Tzeng et al.)

⁵Source : A 3D human brain–like tissue model of herpes-induced Alzheimer’s disease, 2020 (Dana M. Cairns et al.) 

⁶Source: Microbiota-brain-gut axis and neurodegenerative diseases, 2017 (Eamonn M M Quigley) / Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration, 2017 (Timothy G Dinan et John F Cryan) / Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease, 2016 (Francesca Pistollato et al.)

⁷Source : γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine, 2012 (E Barrett et al.) / Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: microbial endocrinology in the design and use of probiotics, 2011 (Mark Lyte)

⁸Source : Tryptophan metabolism in the central nervous system: medical implications, 2006 (Jon P Ruddick et al.) / Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer’s disease, 2000 (B Widner et al.) / Kynurenine and its metabolites in Alzheimer’s disease patients, 2010 (E Gulaj et al.)

⁹Source : Does inorganic mercury play a role in Alzheimer’s disease? A systematic review and an integrated molecular mechanism, 2010 (Joachim Mutter et al.)

¹⁰Source : Experimental production of neurofibrillary degeneration I. Light microscopic observation, 1965 (Klatzo I et al.)

¹¹Source : Brain aluminum distribution in Alzheimer’s disease and experimental neurofibrillary degeneration, 1973 (Crapper DR et al.)

¹²Source : Geographical relation between Alzheimer’s disease and aluminum in drinking water, 1989 (Martyn CN et al.) / Aluminum and chronic renal failure: sources, absorption, transport, and toxicity. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 1989 (Wills MR, Savory J.)

Cet article a été rédigé par Estelle Sovanna et il est issu du magazine Régénère n°16 “Cerveau, corps et santé”.