L’autophagie, également appelée « autolyse » ou « autophagocytose », vient du grec « se manger soi-même ». Il s’agit d’un mécanisme naturel qui consiste en la dégradation partielle du contenu de la cellule par la cellule elle-même, au nettoyage et au recyclage dans la cellule. Ce phénomène est connu depuis les années 60 grâce au docteur en médecine et biochimiste Christian de Duve mais c’est le P^r Yoshinori Ohsumi qui reçoit en 2016 le prix Nobel de médecine et de physiologie pour ses découvertes sur les mécanismes de l’autophagie. 

ZOOM SUR LA CELLULE (PRÉAMBULE À LA COMPRÉHENSION DE L’AUTOPHAGIE)

Cytoplasme : il désigne tout l’espace situé entre le noyau et la membrane plasmique. Il est constitué de cytosol et d’organites.

Cytosol : la fraction semi-liquide du cytoplasme.

Organites cellulaires (ou organelles) : structures spécialisées contenues dans le cytoplasme et délimitées du reste de la cellule par une membrane phospholipidique. Il existe de nombreux types d’organites dans les cellules eucaryotes dont les principaux sont : le noyau, le réticulum endoplasmique, l’appareil de Golgi, les mitochondries, les lysosomes, les peroxysomes, etc.

Noyau : organite cellulaire qui contient l’essentiel du matériel génétique de la cellule, ainsi que la machinerie nécessaire à la réplication des chromosomes et à l’expression de l’information contenue dans les gènes. Il est entouré par une double membrane appelée l’enveloppe nucléaire.

Lysosome : organite cellulaire présent dans le cytosol qui a pour fonction d’effectuer la digestion intracellulaire grâce à une quarantaine d’enzymes.

Ribosome : organite cellulaire qui synthétise les protéines qui composent chacune de nos cellules en décodant l’information contenue dans l’ARN messager.

QU’EST-CE QUE L’AUTOPHAGIE ?

L’autophagie est un processus d’auto-dégradation des composants de la cellule qui est destiné à réguler diverses fonctions cellulaire : la croissance, la différenciation, la réponse à une famine ou à un stress oxydatif, la mort cellulaire programmée et le renouvellement des composants intracellulaires endommagés. L’autophagie joue ainsi un rôle d’entretien et de nettoyage des organites endommagés, mais aussi des protéines mal repliées ou agrégées et des pathogènes invasifs à l’intérieur de la cellule. L’autophagie est aussi un mécanisme de recyclage, puisque les sous-produits de la dégradation vont être réutilisés pour produire de nouveaux blocs de construction et de l’énergie. Ainsi, en réaction à la privation de nutriments, d’ acides aminés, des facteurs de croissance, d’oxygène, l’autophagie est induite pour fournir une autre source d’énergie aux cellules à partir du matériau cellulaire recyclé pour les aider à survivre. Elle est donc considérée comme une composante clé de la réponse adaptative des cellules et des organismes au stress, elle favorise la survie jusqu’à ce que les nutriments deviennent disponibles à nouveau, comme elle aide à maintenir l’intégrité de la cellule en la renouvelant et en garantissant l’homéostasie de façon générale. 

LES CARACTÉRISTIQUES ET MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’AUTOPHAGIE

Historiquement, l’autophagie était considérée comme un processus non sélectif de dégradation de parties du cytoplasme lors de conditions de famine ou de faibles niveaux d’énergie à l’intérieur de la cellule dans le but de favoriser la survie cellulaire en recyclant le matériel cytoplasmique, mais des preuves croissantes indiquent l’existence de l’autophagie sélective¹ qui va permettre de dégrader spécifiquement des organites endommagés, des protéines agrégées et des micro-organismes pathogènes. Le déroulement du processus est assuré par différentes protéines, appelées ATG (autophagy-related gene).

Il y a trois types d’autophagie² : la macro-autophagie, la micro-autophagie et l’autophagie médiée par les protéines chaperons (CMA). Lorsque l’autophagie est évoquée, elle fait généralement référence à la macro-autophagie. 

Dans la macro-autophagie, il y a plusieurs étapes clés³  : 

1. Une membrane d’isolement appelée « phagophore » commence à se former autour des composants sélectionnés ou non sélectionnés ;
2. Les bords du phagophore s’étendent et se ferment, formant une nouvelle structure connue sous le nom d’« autophagosome »; 
3. L’autophagosome fermé et chargé des composants va alors fusionner avec le « lysosome », l’usine de recyclage de la cellule, pour former un « autolysosome ». Il contient des enzymes connues sous le nom d’hydrolases lysosomales qui vont digérer et dégrader le contenu;
4. Ce processus génère des acides aminés et autres sous-produits de la dégradation qui peuvent être recyclés et réutilisés pour la construction.

Dans la micro-autophagie, les composants sélectionnés ou non sélectionnés sont directement absorbés par le lysosome lui-même par repliement de la membrane lysosomique.

Dans l’autophagie médiée par les protéines chaperons (CMA), les composants sélectionnés sont déplacés au travers du lysosome dans un complexe avec des protéines chaperones entraînant leur développement et leur dégradation. 

QUAND SE DÉCLENCHE L’AUTOPHAGIE ?

En permanence, nos cellules maintiennent les processus d’autophagie sélectif et non sélectif à des niveaux bas⁴ : on peut appeler cette dernière “l’autophagie de base”. Toutefois, l’autophagie non sélective se déclenche significativement lorsque l’organisme fait face à divers stress et certaines conditions physiologiques, comme par exemple en situation de jeûne, d’hyperthermie ou d’hypoxie (même si l’autophagie sélective peut aussi être induite en réponse en réponse à un stress) : on peut appeler cette dernière “l’autophagie significative”. Les principaux produits de l’autophagie sont des acides aminés dérivés de protéines cellulaires. Le déclenchement de l’autophagie est très rapide et se produit avant que les combustibles énergétiques soient complètement épuisés. Par exemple, les souris affamées pendant 24 heures montrent une augmentation de l’autophagie dans de nombreux tissus, mais elles ont encore suffisamment de lipides (le glycogène peut être consommé le premier jour). Par conséquent, il est peu probable que l’autophagie fournit simplement de l’énergie dans ces paramètres. En fait, plusieurs études ont suggéré que les acides aminés dérivés de l’autophagie sont utilisés pour synthétiser des protéines essentielles à l’adaptation de la famine. La restauration cellulaire des niveaux d’acides aminés réactive la protéine kinase de sérine/thréonine mTORC1 et met fin à l’autophagie⁵. 

Le jeûne comme de nombreux régimes qui favorisent la longévité, y compris la restriction calorique, sont capables d’induire l’autophagie⁶. La question centrale est de savoir si cela tient simplement d’une corrélation ou si l’autophagie est effectivement l’un des paramètres déterminant de ces régimes. Ainsi, en l’absence de réponses claires, l’erreur que nous commettons sûrement régulièrement est de chercher à jeûner suffisamment longtemps ou à savoir combien de temps jeûner pour induire l’autophagie significative. Or, rappelons que l’autophagie a plusieurs rôles : d’une part la dégradation sélective des composants endommagés pour garantir en permanence l’intégrité de la cellule, d’autre part la dégradation non sélective d’une portion du cytoplasme pour permettre à la cellule de s’adapter et de survivre face à un stress en attendant le retour à la normale. La réponse au stress induit avant tout une autophagie non sélective dans un but d’adaptation et de survie cellulaire. Il ne faudrait donc pas chercher à jeûner pour augmenter l’autophagie en particulier, mais à jeûner pour augmenter les phases de nettoyage concomitantes et non associées à l’autophagie, ou encore chercher à avoir une bonne hygiène de vie (avec des périodes de jeûnes modérés et réguliers) pour se prémunir de toute déficience des processus autophagiques de base car, comme nous le verrons plus loin, une déficience des processus autophagiques amènent à de nombreuses pathologies. 

DIFFÉRENCIER L’AUTOPHAGIE, L’APOPTOSE ET LA NÉCROSE

La mort cellulaire est fondamentale pour la bonne exécution des processus normaux de l’organisme. Toutefois, un excès de mort cellulaire participe au développement de pathologies telles que le sida et les maladies neurodégénératives. À l’opposé, l’incapacité des cellules à mourir favorise l’émergence de cancers. Il existe trois formes de mort cellulaire : l’autophagie, l’apoptose et la nécrose.

L’apoptose est une mort cellulaire programmée et dirigée par les gènes. L’apoptose est impliquée dans l’élimination de cellules immunitaires incompétentes ou devenues inutiles, ainsi que dans l’élimination des cellules qui présentent des dommages irréparables de l’ADN.  Deux volets la composent : la première phase est la mise en place de la mort cellulaire et la deuxième phase est l’élimination de la cellule mourante qui débute le plus souvent avant le démantèlement complet de celle-ci, via une phagocytose spécialisée. Elle s’apparente donc à un phénomène normal et nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Une dérégulation de l’apoptose peut-être à l’origine de nombreuses pathologies. Certaines sont liées à une inhibition de l’apoptose (cancer, syndromes lymphoprolifératifs, etc.) alors que d’autres sont associées à une stimulation de ce phénomène (SIDA, maladies neurodégénératives, maladies auto-immunes, etc.). L’apoptose s’accompagne d’une réduction du volume cellulaire, de la fragmentation de l’ADN, du saignement de la membrane plasmatique et de l’engloutissement par les phagocytes. 

La nécrose est considérée comme une forme passive et non programmée de mort cellulaire. La nécrose peut être causée par une diminution de l’apport sanguin provoquant une hypoxie assez longue pour asphyxier des tissus par des traumatismes, altérant la circulation sanguine, par une infection bactérienne et/ou éventuellement fongique, par un processus cancéreux, ou encore par des venins. Elle s’apparente donc à un phénomène pathologique. Cependant, des données récentes suggèrent que la nécrose peut également être une autre forme de mort cellulaire programmée dont l’activation peut avoir des conséquences importantes, comme celle d’induire une réponse inflammatoire. La nécrose s’accompagne d’une augmentation du volume cellulaire, d’un gonflement des organites, d’une rupture de la membrane plasmatique et d’une perte de contenu intracellulaire. 

L’autophagie est un processus de dégradation et de nettoyage où les cellules détruisent leurs propres composants via la machinerie lysosomique, ainsi qu’un processus de recyclage. Alors que l’apoptose remplit son rôle par le démantèlement des cellules endommagées ou indésirables, l’autophagie maintient l’homéostasie cellulaire par le recyclage sélectif des organites intracellulaires. Contrairement à l’apoptose, l’autophagie n’a que peu ou pas d’association avec les phagocytes. Pourtant, dans certaines conditions, l’autophagie peut aller parfois jusqu’à la mort cellulaire, lorsque les dommages intracellulaires sont trop importants et que l’apoptose est compromise⁷. L’apoptose et l’autophagie peuvent être stimulées par les mêmes contraintes. On sait maintenant qu’il y a des échanges entre les voies apoptotique et autophagique, et des études ont montré que BCL2, un gène régulateur important de l’apoptose, est également un régulateur important de la voie de l’autophagie.

L’AUTOPHAGIE DANS LA SANTÉ ET LA MALADIE

L’autophagie de base permet, comme nous l’avons vu, le nettoyage sélectif des composants intracellulaires endommagés ou des pathogènes invasifs, son action dans des conditions normales protège donc la cellule contre les dommages à l’ADN, qui pourrait autrement conduire à la formation des tumeurs, elle est donc considérée comme un facteur de suppression du cancer⁸.  Sans surprise, des données montrent que la déficience de ce niveau d’autophagie de base est associée à la tumorigénèse (la formation des tumeurs) mais aussi aux troubles neurodégénératifs (Alzheimer, Parkinson, troubles du foie, sclérose latérale amyotrophique⁹. À contrario, une autophagie de base élevée est observée dans plusieurs types de cancer, tels que les cancers du pancréas¹⁰. L’inhibition de l’autophagie élevée dans ces cancers par des traitements médicamenteux  diminue la prolifération cellulaire et favorise la suppression des tumeurs¹¹. En biologie du cancer, on considère que l’autophagie joue donc un double rôle : dans la suppression mais aussi dans le développement des tumeurs¹². En effet, plusieurs études indiquent que l’autophagie favorise la survie et la croissance des tumeurs dans les cancers avancés¹³. Lorsque les tumeurs sont exposées à des conditions extrêmement stressantes, y compris l’hypoxie et la privation de nutriments, l’autophagie aide les cellules à surmonter ces stress et à se procurer les quantité d’énergie importantes dont elles ont besoin et ainsi favoriser leur survie. L’autophagie fonctionnerait comme un suppresseur de tumeur dans les cellules non tumorales ou dans les premiers stades de développement des cellules tumorales, mais elle deviendrait à contrario promoteur de la survie des cellules cancéreuses une fois que les tumeurs sont établies. 

Alors finalement est-il plutôt défavorable de jeûner pour induire l’autophagie lorsque l’on est déjà atteint de cancer ? La réponse ne peut pas reposer uniquement sur le processus autophagique car lors d’un jeûne il y a une diversité d’autres processus qui se mettent en place en parallèle à la montée de l’autophagie non-sélective. En pratique, on voit d’ailleurs des personnes cancéreuses expérimenter des jeûnes longs aussi bien avec des résultats miraculeux qu’avec des résultats parfois catastrophiques. On ne peut donc pas affirmer que le jeûne prolongé est la solution la plus appropriée pour les cas de cancers en stade avancé. D’une part, l’autophagie significative induite va aussi permettre l’adaptation et la survie des cellules cancéreuses tout comme celles des cellules non-cancéreuses. D’autre part, si les autres processus induits en jeûne long ne dégradent pas suffisamment la grande majorité de la tumeur, alors la montée des facteurs de croissance qui a lieu lors de la reprise alimentaire, et la montée de notre sensibilité à ces facteurs qui y est d’autant plus importante après un jeûne long, va nourrir les cellules cancéreuses restantes et favoriser leur développement. Ainsi, pour les cancers en stade avancé, nous pourrions supposer qu’il serait plus prudent et intéressant d’opter pour un régime cétogène qui n’induit pas d’autophagie significative et de faire des jeûnes secs courts réguliers.

Note : la progression ou non du cancer ne s’explique pas uniquement sur la pratique du jeûne car il existe pleins d’autres paramètres à prendre en compte (alimentation, émotionnel, conflits, stress, environnement, pollutions etc.). Le jeûne reste un outil.

Sources :

¹ Source : Selective autophagy mediated by autophagic adapter proteins, 2011 (Johansen, Lamark)

² Source : Autophagy fights disease through cellular self-digestion, 2008 (Mizushima, and al.)

³ Source : Autophagy: a lysosomal degradation pathway with a central role in health and disease, 2009 (Eskelinen, Saftig)

⁴ Source : Autophagy: process and function, 2007 (Mizushima, N. and al.) 

⁵ Source : Termination of autophagy and reformation of lysosomes regulated by mTOR, 2010 (Yu et al.)

⁶ Source : Can autophagy promote longevity, 2010 (Madeo F. and al.)

⁷ Source : Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis, 2005 (Boya, P and al.) / Regulation of an ATG7-beclin 1 program of autophagic cell death by caspase-8, 2004 (Yu, L. al.)

⁸ Source : Autophagy fights disease through cellular self-digestion, 2008 (Mizushima, Levin, Cuervo, Klionsky / The role of autophagy in mitochondria maintenance: characterization of mitochondrial functions in autophagy-deficient, 2007 (Zhang, Y et al.) / Autophagy suppresses tumor progression by limiting chromosomal instability, 2007 (Mathew, R. and al.)

⁹ Source : Autophagy: a barrier or an adaptive response to cancer, 2003 (Ogier-Denis E. and Codogno P.) / Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene, 2003 (Qu X, and al.) / Autophagy in neurons: a review, 2002 (Larsen K. E. and Sulzer D.)

¹⁰ Source : Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism, 2015 (Perrera and al.)

¹¹ Source : Autophagy is critical for pancreatic tumor growth and progression in tumors with p53 alterations, 2014 (Yang A. and al.)

¹² Source : Autophagy: is it cancer’s friend or foe ?, 2006 (J. Marx)

¹³ Source : Pancreatic cancers require autophagy for tumor growth, 2011 (Yang S. and al.)

Cet article a été rédigé par Estelle Sovanna et il est issu du magazine Régénère n°8 “La puissance du jeûne”.